MEDICO PEDIATRA, CENTRO FIBROSI CISTICA, ISTITUTO GASLINI (GENOVA)
La genetica conta nell’andamento della FC, soprattutto perché alcune terapie sono legate al tipo di mutazione, ma non è tutto. Controlli ed esecuzione delle terapie prescritte hanno un peso importante.
- Come nasce la FC?
La FC è una malattia su base genetica, a trasmissione autosomica recessiva, ovvero per averla è necessaria la presenza contemporanea di 2 mutazioni causanti patologia, trasmessa l’una dal papà e l’altra dalla mamma, che sono quindi da considerare dei portatori sani di tali mutazioni. Il gene responsabile è CFTR, che è localizzato sul cromosoma 7 e codifica per l’omonima proteina deputata al trasporto di ioni attraverso la membrana di molte cellule del nostro corpo, espressa in particolare a livello dell’albero respiratorio, del pancreas, del sistema riproduttivo e delle ghiandole sudoripare.
- Quante sono le mutazioni esistenti?
Il gene CFTR è stato riconosciuto come causa della FC nel 1989 e da allora sono state scoperte più di 2.000 mutazioni diverse che possono colpirlo, ognuna con meccanismi differenti. Attualmente la maggior parte di queste mutazioni, a dire il vero molto rare, non sono ancora state ben caratterizzate a livello molecolare, mentre conosciamo molto bene il meccanismo di quelle più comuni, che sono inserite nei pannelli che vengono usualmente impiegati per le indagini genetiche riguardanti l’FC.
- Quali tipi di mutazioni ci sono, e come funzionano?
Tutti avrete sentito parlare della F508del, che è di gran lunga la mutazione più comune in Italia e nel mondo; tale delezione comporta un importante difetto nella sintesi e nella funzionalità del canale CFTR e fa pertanto parte di un grande gruppo di mutazioni a funzione minima (minimal function), ovvero correlate ad una scarsa funzionalità di CFTR nelle cellule dell’organismo. Queste mutazioni determinano spesso un test del sudore molto elevato per importante perdita di sali minerali e sono quasi sempre correlate ad insufficienza pancreatica, che insorge di solito nei primi mesi di vita.
Esistono, d’altro canto, moltissime altre mutazioni a funzione residua (residual function), che sono correlate ad una funzione di CFTR solo parzialmente deficitaria; in questi casi il test del sudore può risultare borderline o (raramente) addirittura negativo e spesso il pancreas mantiene la sua funzionalità anche in età adulta. Tali mutazioni possono essere correlate anche a quadri di malattia meno severa a livello polmonare, anche se la parte respiratoria è quella che è meno facilmente predicibile sulla base delle mutazioni presenti (genotipo), in quanto l’andamento dipende da molti altri fattori extra-genetici (colonizzazioni batteriche, precocità ed efficacia delle cure, aderenza alle terapie…).
- Perché è importante per me conoscere la mia mutazione?
Il genotipo è attualmente un aspetto cruciale per l’accesso alle terapie con i modulatori della CFTR, molecole che negli ultimi anni hanno dimostrato di poter cambiare radicalmente l’andamento della malattia. Purtroppo, tali farmaci sono destinati solo a pazienti che esprimano determinate mutazioni e non sono al momento prescrivibili a tutti pazienti FC, in quanto vanno ad agire proprio sui meccanismi resi deficitari da alcune delle più comuni alterazioni genetiche che colpiscono CFTR. La ricerca scientifica si sta concentrando sul trovare composti che agiscano su tutte le mutazioni causanti FC, al fine di arrivare alla produzione di farmaci che vadano ad incrementare la sintesi e l’attività del canale ionico, anche per i pazienti con mutazioni meno comuni ed attualmente “orfane” di una terapia correttiva.
L’accesso ai nuovi farmaci dipende innanzitutto dalla presenza o meno di alcune delle mutazioni; tuttavia, bisogna sottolineare come l’andamento della malattia dipenda anche da molti altri fattori, ed in particolare alla corretta esecuzione dei controlli e delle terapie prescritte. È noto infatti come, pur in presenza delle stesse mutazioni, possiamo trovare pazienti in condizioni respiratorie molto differenti.
Insomma, la genetica conta, eccome, ma non è tutto!