24 Feb 2023 Nuove prospettive terapeutiche per la Fibrosi Cistica

La Fibrosi Cistica è una malattia inesorabile dalla quale non si può guarire. Tuttavia, sono stati fatti tantissimi progressi nel corso degli anni, che hanno consentito di migliorare la qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti FC.
Inoltre, si stanno aprendo nuove prospettive terapeutiche che consentono di agire su specifici difetti della proteina CFTR coinvolta nella FC, di prevenire e trattare le infezioni batteriche, e affrontare l’infiammazione, la clearance respiratoria e anche la nutrizione.
Vediamo insieme di cosa si tratta.
- Antibiotici
La terapia antibiotica rappresenta una strategia fondamentale nel trattamento della Fibrosi Cistica per prevenire e rallentare il danno polmonare conseguente alle continue infezioni batteriche, soprattutto a carico di Pseudomonas aeruginosa e Burkholderia cepacia complex.
La formulazione preferita è quella inalatoria, che consente di raggiungere alti dosaggi di antibatterico nel distretto polmonare senza per questo aumentare il rischio di effetti collaterali e complicanze, vista la necessità di trattamenti continui e ripetuti.
Purtroppo, non sono molti gli antibiotici disponibili in formulazione inalatoria ed efficaci per le infezioni tipiche della FC ed è per questo che la ricerca sta lavorando per identificare nuove molecole.
Gli antibiotici inalatori disponibili appartengono a 4 diverse categorie, con diversi meccanismi di azione:
- aminoglicosidi: inibiscono la sintesi proteica batterica;
- monobattamici: inibiscono la sintesi della parete cellulare batterica;
- fluorochinoloni di III generazione: inibiscono la replicazione batterica;
- poliximine: distruggono l’integrità della membrana cellulare batterica.
Come fare a scegliere un antibiotico rispetto a un altro, se sono tutti efficaci sullo stesso tipo di batterio?
Al momento non esiste un antibiotico di eccellenza. A guidare la scelta, soprattutto nelle infezioni ricorrenti e croniche, è cercare una strategia che consenta di mantenere l’efficacia degli antibiotici, riducendo il rischio di resistenza da parte dei batteri.
Le principali strategie prevedono:
- cicli di antibiotici inalatori in monoterapia (un solo antibiotico) che si alternano a fasi senza antibiotici (ON/OFF), è una strategia valida soprattutto in fase iniziale;
- monoterapia continua con lo stesso antibiotico fino alla persistenza della sua efficacia, poi si cambia antibiotico sempre in monoterapia (ON);
- cicli ON/OFF oppure ON/ON ma con la combinazione di 2 o più antibiotici, di cui in alcuni casi uno per via endovenosa, per sfruttare la sinergia di meccanismi d’azione differenti;
- cicli in monoterapia che alternano in modo sequenziale 2 o più antibiotici (ON/ON), senza mai periodi di sospensione.
- I farmaci modulatori della proteina CFTR
I farmaci modulatori possono ridurre l’impatto del difetto della proteina CFTR danneggiata, recuperando almeno in parte la sua funzionalità. Agiscono attraverso meccanismi d’azione diversi consentendo così un approccio personalizzato.
Si tratta di terapie innovative, alcune ancora in via sperimentale, che non sostituiscono in alcun modo la terapia tradizionale, ma che si collocano accanto ai trattamenti sintomatici costituiti dalla terapia digestiva-nutrizionale. Ecco quali sono:
- gli enzimi pancreatici;
- la nutrizione ipercalorica e ad alto contenuto di grassi;
- la supplementazione vitaminica;
- la prevenzione e trattamento dell’occlusione intestinale;
- l’ombrello terapeutico per i problemi respiratori (antibiotici, mucolitici, antinfiammatori, lavaggi nasali e la fisioterapia respiratoria).
Al momento si distinguono 3 tipi di modulatori della CFTR, in base al loro effetto: potenziatori, correttori e amplificatori.
Potenziatori
I potenziatori sono farmaci, come dice il loro nome, che attivano la proteina CFTR permettendo l’apertura del poro e quindi migliorando, potenziando il flusso di ioni cloruro e bicarbonato. Sono pertanto utili nei casi di mutazioni che riducono la funzionalità della proteina.
Correttori
I correttori sono farmaci al momento sviluppati per il trattamento dei difetti di processamento e trafficking della proteina CFTR. Nel caso della mutazione F508del il difetto di ripiegamento e instabilità causato dalla mutazione F508del risponde solo parzialmente al trattamento con un singolo correttore. Per questo si cerca di aumentare il recupero funzionale abbinando al corretto un potenziatore o in alcuni casi aggiungendo un secondo correttore, caratterizzato da un meccanismo di azione complementare.
Amplificatori
Gli amplificatori sono farmaci che stimolano la produzione della proteina CFTR, indipendentemente dal tipo di mutazione. Possono incrementare l’azione dei farmaci potenziatori e correttori.
- Nuove prospettive per migliorare i sintomi
La ricerca per migliorare la vita dei pazienti affetti da FC è attiva su diversi fronti:
- contrastare l’infiammazione e il danno polmonare: ad esempio un anticorpo contro le matrix-metallo-proteinasi e una molecola correlata alla vitamina A che dovrebbe ridurre la risposta infiammatoria;
- migliorare l’idratazione e la clearance respiratoria: ad esempio una molecola che blocca i canali del sodio nelle vie respiratorie e di conseguenza dovrebbe idratare e rendere più fluide le secrezioni mucose;
- contrastare il rischio di malnutrizione: sono in fase di studio nuovi enzimi pancreatici e anche una combinazione bilanciata di vitamine liposolubili, minerali e agenti antiossidanti.
- Medicina personalizzata e tradizionale
La ricerca scientifica sta davvero cambiando la storia clinica della Fibrosi Cistica, grazie a terapie sempre più mirate e che consentono un approccio personalizzato. I risultati degli studi clinici con le nuove opzioni terapeutiche aprono strade di speranze. Tuttavia, va detto che si tratta di dati ancora preliminari per i quali occorre tempo per comprendere appieno gli effetti nel lungo termine.
Per questo, è fondamentale non abbandonare la terapia sintomatica e preventiva per continuare a proteggere e conservare la funzionalità degli organi colpiti dalla carenza o mancata funzionalità della proteina CFTR e ridurre il rischio di complicanze, anche infettive.
- De Boeck K. Cystic fibrosis in the year 2020: a disease with a new face. Acta pediatrica 2020; 109: 893-99
- Galietta LJ. Fibrosi Cistica: come personalizzare le nuove terapie del difetto di base. In: XVI SEMINARIO DI PRIMAVERA. Progressi recenti e sviluppi futuri della ricerca in fibrosi cistica. Novità in terapia genica FC. Personalizzare le nuove terapie. Ricerca FFC 2017
- Rafeeq M, et al. Cystic fibrosis: current therapeutic targets and future approaches. J Transl Med (2017) 15:84
- Elborn JS, et al. Management of chronicPseudomonasaeruginosainfection with inhaledlevofloxacin in people with cystic fibrosis. Future Microbiol 2021 Sep; 16:1087-1104. doi: 10.2217/fmb-2021-0150
- Taccetti G, et al. Cystic Fibrosis: Recent Insights into Inhaled AntibioticTreatment and Future Perspectives. Antibiotics2021,10, 338. https://doi.org/10.3390/antibiotics10030338
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