21 Mag 2020 Non ho ancora capito il senso di queste mutazioni del gene CFTR
La Fibrosi Cistica è una malattia genetica autosomica recessiva dovuta a una mutazione del gene CFTR. Scopriamo di più sulla patogenesi della malattia e sulle diverse mutazioni.
Il gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) è stato scoperto nel 1989. Si trova sul cromosoma 7 e codifica la sintesi di una proteina, chiamata anch’essa CFTR.
In condizioni normali, la proteina CFTR viene sintetizzata e trasportata verso la superficie apicale delle cellule epiteliali che rivestono dotti e cavità di molti organi del nostro corpo, dove funziona da canale per il cloro, ed influenza il canale del sodio, permette cioè il trasporto del cloro (e di altri elettroliti), dall’interno all’esterno di tali cellule, con conseguente secrezione di acqua.
Nella cellula normale il cloro fuoriesce dalla cellula ed il sodio entra nella cellula. Da questi movimenti del cloro e del sodio dipende il movimento dell’acqua, che nella cellula normale lascia le cellule e si dispone intorno alle cilia.
- Ma da che cosa dipende il difetto della proteina CFTR?
Il gene CFTR è difettoso quando la sequenza del DNA che lo compone contiene una mutazione.
Si definisce mutazione un cambiamento nella sequenza del gene CFTR in grado di dare la malattia FC (ovviamente se combinata con un’altra mutazione nel cromosoma 7 gemello). Il gene CFTR difettoso produce una proteina CFTR difettosa.
Si conoscono oggi oltre 2000 mutazioni del gene CFTR. La più frequente in tutte le popolazioni è la mutazione ∆F508 (o F508del).
Le mutazioni di cui si conosce l’effetto sulla proteina CFTR sono state suddivise in classi (da I a V). Le mutazioni appartenenti alle classi I, II e III alterano maggiormente il destino della proteina, non consentendone affatto la produzione (classe I) o producendo una proteina molto difettosa (classe II e III); quelle di classe IV consentono la sintesi di una proteina difettosa ma capace di svolgere, seppure in piccolissima misura, la sua funzione; quelle di classe V permettono la produzione di una certa quota, anche se piccola, di proteina normale. In base al tipo di mutazione si hanno diversi effetti sulla proteina CFTR.
Si può variare dalla totale mancanza della proteina stessa (difetto più grave: il canale non viene prodotto per niente), a una maturazione incompleta (si assemblano i pezzi del canale ma la produzione non va a termine), oppure a un funzionamento ridotto rispetto al normale (casi più lievi: il canale si apre poco o irregolarmente).
Da ciò consegue che poca acqua esce dalla cellula e quindi è molto scarso il liquido periciliare.
Il battito ciliare è perciò inefficace ed il muco, che è anche più viscoso, si accumula lungo la parete bronchiale. Da ciò deriva una ostruzione dei bronchi ed una minore eliminazione di batteri: questo favorisce l’instaurarsi dell’infezione broncopolmonare e la tendenza al ripetersi delle infezioni broncopolmonari.
Purtroppo non di tutte le mutazioni si conosce l’effetto ultimo sulla proteina CFTR e quindi sulle loro conseguenze cliniche.
I sintomi della malattia dipendono molto dal difetto della proteina CFTR (cioè da come funziona il canale), e in parte da altro, come diremo più avanti.
Fonti
- Borgo G, Buzzetti R, Mastella G et al. Fibrosi Cistica Parliamone insieme. Parte seconda: L’ADOLESCENZA Domande e Risposte. A cura di Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica – Onlus Italian Cystic Fibrosis Research Foundation.
- Rowe SM, Miller S, Sorscherer EJ. Cystic Fibrosis. N Engl J Med 2005; 352 (19):1992-2001.
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